免疫療法介紹

何謂免疫?

免疫是指人體辨識自身物質(自體細胞)與異己物質(非自體異物)、排除異己物質的生理系統。所謂的癌症,就是正常的自體細胞因為DNA損傷而不受控制的增生而產生的癌化物質,免疫系統會辨識出癌化細胞是異己物質。

負責清除癌細胞的免疫細胞有自然(NK)細胞、自然殺手(NKT)細胞、殺手T細胞(細胞毒性細胞,亦做CTL);其中最進化的是殺手T細胞,T細胞與其他免疫細胞不同在於它有學習能力。因為殺手T細胞的學習能力能標記出癌細胞,並產生「癌抗原」反應,誘發強力的抗癌作用。

何謂免疫療法?

『癌症免疫療法』是加強免疫反應以治療癌症的方法,與免疫相關的細胞除了上述的NK細胞、NKT細胞、殺手T細胞以外,還有巨噬細胞、輔助細胞、B細胞等。只要是運用其中任何一種細胞的活性化來達到治療目的的都可稱為『癌症免疫療法』。『癌症免疫療法』分為抗原非特定性與特定性。癌症胜肽疫苗療法是以增加殺手T細胞(將其活性化),來預防癌症再發或增生的療法,是特定胜肽的特定性免疫療法。

目前免疫療法分為兩類,細胞免疫療法(別名免疫細胞療法)以及分子免疫療法(別名免疫藥物療法),在台灣分子免疫療法可以請醫師申請使用,只有細胞免疫療法礙於法令尚未開放的關係,需到其他國家,像是中國、日本進行。日本實施細胞免疫療法的經驗以及醫療技術水準較高,也成為台灣患者的主要選擇之一。

 

免疫療法分類?

免疫療法分為免疫藥物療法&免疫細胞療法。

備註:此一表格為醫療助手製作,內容僅供參考,實際藥品以及醫療狀況請遵照專業醫師以及藥廠所提供資訊為主。

免疫細胞主要是由幹細胞分化的白血球為主。白血球的95%是顆粒球,5%是單球組成的淋巴球。淋巴球裡又分為,B細胞、T細胞、NK細胞、NKT細胞。目前廣被使用的免疫細胞療法是使用NK細胞、T細胞、NKT細胞以及樹狀細胞。

 

免疫細胞療法,廣義分成兩種,一種為讓免疫細胞對於癌細胞的特徵無法辨識的狀況下活化・增生的非特異性免疫細胞療法。另一種為讓免疫細胞辨識癌細胞的特異性免疫細胞療法。這兩種的療法之中都和NK、DC、T細胞或B細胞有關。

 

根據最近的研究,同樣的αβT細胞和γδT細胞能夠被分離出,血中的T淋巴球大半是αβT細胞,其中也佔有數%的γδ的受容體被證實。近期都被認為T細胞無法傳達抗原資訊不具備攻擊癌細胞的想法,但是這種γδT細胞不需要經過樹突細胞提示也會像是NK細胞一樣對腫瘤攻擊被證實,因此現在也越來越多的機構在進行這樣的療法。

非特異性免疫細胞療法

1.cytokine療法

cytokine是一種免疫關聯細胞所放出的物質,具有促進免疫細胞的活化・增生功效。在其中具備有interleukin2、innta-roikinn12、interferon(1FN)、腫瘤壞死因子(TNF),施打方式為使用點滴的方式投藥。

 

2.LAK= Lymphokine - activated Killer cells療法

這是從1980年代開始由美國的療法,是現在各式各樣的免疫細胞療法的始祖。主要是採取患者體內大量的淋巴球然後以interleukin2去加以活化,在伴隨著注射回患者體內的治療法。主要是患者增加NK細胞,對患者而言,體內的突然變多的淋巴球或是interleukin2會對身體產生負擔。因此將會由後述的CD3 - LAK療法進行。

 

3.NK= Natural Killer cells 細胞療法

從患者身上抽出對癌細胞直接攻擊的NK細胞,用interlukin2去加以活化・增加數量後投入患者體內的療法。目前的NK療法和以往比較起來已經從數十倍的增加量到數千倍的增加量了。目前日本坊間有許多在進行此類療法的診所。像是大家熟知的瀬田診所有在進行。

 

4.CAT= CD3- Activated T cells= CD3- LAK = αβT細胞療法

這種療法有很多種名字,但其實都是一樣的內涵,也是目前最普遍的療法。在對癌細胞攻擊的T細胞中給予抗CD3抗體(用來刺激T細胞的CD3分子的抗體)和interlukin2,使其活化以及增生的療法。每個細胞的能力和CTL比較起來並不會比較強效,但是可以大量增值。這種T細胞主要是對癌細胞進行攻擊,但在αβ型的細胞受容體中也有發現CD8陽性T細胞。這種細胞會產生對腫瘤有效的cytokine物質。這種治療法的主體為細胞傷害性T細胞,也可以輔助活化T細胞或是NK細胞。有在進行這項療法的日本坊間醫院也很多,臨床實驗計畫也有,像是東京女子醫大醫療中心等等。

 

5.同種淋巴球療法

這種療法是利用其他人的淋巴球施打於患者,加以刺激患者的自身淋巴球,增加其殺傷力。不過並不是施予針對對癌細胞的淋巴球,主要還是要靠患者自體的免疫系統。這種療法是從1972年哈佛大學開始的白老鼠試驗當中,根據同樣的白老鼠淋巴球注射後證實有效,接著進行其他的動物試驗,進而到人體臨床試驗。結果證實,注射其他人的淋巴球會增加患者自體淋巴球對於癌細胞的攻擊效果。

這種治療法是使用NK細胞,先由樹突細胞給予癌細胞被認識後加以攻擊的非特異性免疫療法的一種。以個體為例,對癌細胞的殺傷力,比起T細胞有著更大的威力。這種治療法的優點是使用其他人的淋巴球,因此不需要從患者身上採血。一次的注射量為20cc~40cc左右,負擔並不會太大。要注意的是,因為是施打其他人的淋巴球,因此要注意病毒感染的問題。

特異性免疫細胞療法

1.CTL= Cytotoxic T Lymphocytes 療法

從患者身上取出對於癌細胞攻擊的T細胞,加以對患者自身的癌細胞或是對癌抗原蛋白質,使T細胞學會辨識癌細胞,以interleukin2培養・活化出抗CD3抗體,產生大量的細胞障害性特性的T淋巴球,注射回患者身上的療法。

CTL療法有從患者身上取出抗原的T-CTL和使用P-CTL人工的抗原兩種,和自體的癌抗原比較起來被認為是較有效的。這種T-CTL療法,侷限於以外科手術的方法取出比較大的腫瘤中取出抗原才行。P-CTL療法,也必須經由MHC分子抗原加以對癌細胞識別才能夠有效。這是CTL療法的缺點。

 

2.TIL= Tumor Infiltanting Lymphocytes療法

從腫瘤裡頭取出的淋巴球具備有對癌抗原,收集加以活化的T細胞。從腫瘤收集後用interleukin2加以培養,在注射回患者的療法。只是從腫瘤組織分離出淋巴球的方法比較麻煩,還有長期培養後在注射回,對腫瘤的效益還有待加強。目前新的方法是嘗試採用TIL細胞和癌細胞共同培養,使其對於腫瘤能夠有更強的效應,只是目前正在論證當中。

 

3.DC=樹突細胞療法

DC是給予抗原提示細胞的其中之一,效用在刺激・活化T細胞成為殺手T細胞,使其對於癌細胞加以攻擊。一個DC可以刺激數百到數千個淋巴球,是相當有效率的。不過DC的數量只佔白血中的0.1~0.5%左右。目前使用的DC療法,是從血液中取出比DC還要多的免疫細胞單球去加以成分分離才能夠大量取得,再以藥物使其DC分化產生的新技術。

DC療法,目前有使用患者體內的腫瘤的抗原或是人工的抗原加以混合,使DC具備有T細胞更容易活化的能力再注射回患者的DC疫苗療法。以及從患者身上取得大量的DC再加以培養後注射回去的DCI療法。對於無法手術的患者而言,DCI療法也是可以進行的。

這種DC療法,為了能夠使得DC具有更好的抗原提示作用,因此開發出CHP複合型疫苗。這是一種Pullulan醣類去包覆的HER2癌抗原蛋白的合成疫苗。在動物試驗上面,CHP疫苗注射後,DC等抗原提示細胞對於癌抗原提示效率提高,NKT對癌細胞的攻擊效益也有著很顯著的成長。目前這種臨床實驗在日本三重大學有進行,主要針對乳癌、食道癌、肺癌。請注意臨床實驗志願者所需要的資格。另外民間機構的話,像是(株)メディネット有針對優化DC的技術(Cell Loding System)或是由瀬田診所開發的Zoledronic acid去誘導CTL的技術。

4.Neoantigen=新生抗原

同樣也是使用樹突細胞進行,作法不同在於抗原提示方式,此一作法在於須取得患者活體腫瘤組織的細胞進行基因檢測,確認出癌細胞表面抗原後,量身定做,再教育樹突細胞,好讓T細胞能夠得到更多關於腫瘤的資訊,進而達到攻擊癌細胞的目標。17年7月以及2018年6月,世界知名生技雜誌Scinece, Nature Medicine均有提到相關臨床數據,但其中需注意的是,治療其中還同時還搭配免疫檢查哨抑制劑一同並用後的成果。

非特異性・特異性併用免疫細胞療法

1.CTL + NKT 療法

這是最新所證實活用NKT細胞的療法。以往的療法都是使用CLT讓T細胞對癌細胞認識後注射回體內進行治療。但是都是以癌症的MHC抗原分子成為目標加以攻擊,若癌細胞失去MHC抗原分子的話則會無法認識而被忽略。因此利用NKT細胞對於失去MHC抗原的癌細胞加以攻擊。也因為這樣的狀況,NKT細胞和NK細胞會具有相同的功用,由DC細胞接受癌細胞的抗原提示,馬上對癌細胞加以攻擊。因此一療法是讓兩種的免疫細胞互補,也是目前被期待的一種療法,目前千葉大學醫學部針對此一療法進行臨床實驗的研究。

 

2.γδT細胞療法・BAK療法(BRM Activated Killer)

γδT細胞在淋巴球中只佔有數%,這種細胞不需要經過DC的指示,就會主動的對於癌細胞加以攻擊。再加上γδT細胞具備有抗腫瘤效果,會產生出INTーγ等等的cytokine,只是伴隨著年齡會逐漸的衰減。這種治療是被在宮城縣立癌症中心研究所的海老名卓三郎博士針患者,從血液中的NK細胞中含有CD56陽性淋巴球中抽取出γδT細胞,經過兩週的培養後注回患者體內,所開發出來的。臨床效果顯示有兩名的狀況獲得舒緩,部分舒緩的有一名,持續穩定的有十位。在手術後預防移轉使用BAK療法的四名患者當中,有兩位沒有再復發的跡象。

日本各地教學醫院的免疫療法臨床實驗資訊(不定期更新)
日本各地可實施免疫療法的私人醫療機關(不定期更新)

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